Wie ein Enzym die Abschrift unserer Gene reguliert

Ein Wissenschaftlerteam des Helmholtz Zentrums München hat gemeinsamen mit Kollegen der Ludwig-Maximilians-Universität München und einer Forschergruppe der Universität Montpellier, Frankreich, die Strukturen der RNA-Polymerase II identifiziert, die für die Termination der Transkription benötigt werden.

Kombination: Mit massenspektrometrischen und genetischen Methoden zum Erfolg

Ein Wissenschaftlerteam des Helmholtz Zentrums München hat gemeinsamen mit Kollegen der Ludwig-Maximilians-Universität München und einer Forschergruppe der Universität Montpellier, Frankreich, die Strukturen der RNA-Polymerase II identifiziert, die für die Termination der Transkription benötigt werden. Die hierzu durchgeführte genetische Analyse wurde jetzt im Fachjournal "Molecular Cell" publiziert.

Das Enzym RNA-Polymerase II, kurz Pol II, ist verantwortlich für die Transkription (Abschrift eines Genabschnittes). Die Inhalte in unserem Erbgut sind eigentlich stumm, das heißt inaktiv, und müssen erst mithilfe des Enzyms Pol II in RNA übersetzt werden. Damit das Enzym nicht zufällig arbeitet, ist der Beginn und das Beenden der Transkription streng reguliert. Diese Regulation passiert durch die dynamische Modifikation der Pol II an ihrer carboxy-terminalen Domäne (CTD). Die CTD enthält unter anderem 52 Tyrosin-Reste, die während der Transkription phosphoryliert werden können.

"Mithilfe von Mutanten konnten wir jetzt zeigen, dass nur ganz bestimmte Tyrosin-Reste der CTD die Termination der Pol II kontrollieren", erklärt Prof. Dirk Eick, Koordinator der Studie und Leiter der Abteilung Molekulare Epigenetik am Helmholtz Zentrum München. Gemeinsam mit Kollegen des Biomedizinischen Zentrums und Genzentrums der Ludwig-Maximilians-Universität München sowie des Instituts für Genetik der Universität Montpellier, Frankreich, haben er und sein Team nun die wichtige Funktion von bestimmten Tyrosin-Resten für die Termination der Transkription beschreiben können.

"Wichtig war eine Kombination von genetischen und massenspektrometrischen Methoden", erklärt Erstautor Dr. Nilay Shah. "Hierdurch konnten wir zeigen, dass zwei wichtige zelluläre Komplexe, der Mediator und Integrator, nach Veränderung bestimmter Tyrosin-Reste nicht mehr an die Pol II binden". Mediator und Integrator sind jeweils Multi-Proteinkomplexe, die während der Transkription an Pol II binden und die Funktion des Enzyms unterstützen.

"Die Regulation der Transkription von Genen durch Pol II ist ein elementarer Prozess des Lebens und jedwede Abweichungen in der Genregulation sind Grundlagen vieler menschlicher Erkrankungen", erklärt Studienleiter Eick. "Die Erforschung der Pol II Funktionen während des Transkriptionszyklus (Ablesephase der Gene) ist daher eine Voraussetzung, um in Zukunft einen besseren Einblick in die grundlegendenden Mechanismen der Genregulation auf Transkriptionsebene zu entwickeln."