Ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (antibody-drug conjugate, ADC) verbindet einen Antikörper, der an ein Antigen auf der Tumorzelle bindet, über ein chemisches Verbindungsstück (Linker) mit einem zytotoxischen Wirkstoff. So vereint es die Selektivität eines monoklonalen Antikörpers mit der Wirkstärke einer Chemotherapie. Nach der Bindung an sein Zielantigen wird das ADC internalisiert, und der zytotoxische Wirkstoff wird in der Zelle freigesetzt. Antigennegatives Gewebe bleibt dabei im Prinzip verschont.
Der Wirkstoff selbst wirkt meist über einen Mechanismus, der mit dem Zielantigen des Antikörpers nichts zu tun hat, etwa als Mikrotubuli- oder Topoisomerasehemmer. In der gynäkologischen Onkologie hat dieser modulare Aufbau es ermöglicht, dass drei strukturell verschiedene Substanzen rasch nacheinander zugelassen wurden. Jede ist durch ihre Zielstruktur definiert und nicht durch eine einzelne Tumorentität.
Ovarialkarzinom: ohne hohe FRα-Expression kein Mirvetuximab-Soravtansin
Der Folatrezeptor alpha (FRα) wird beim epithelialen Ovarialkarzinom häufig exprimiert, und Mirvetuximab-Soravtansin wurde entwickelt, um das zu nutzen. In der Phase-III-Studie MIRASOL erhielten Patientinnen mit FRα-positivem, platinresistentem, high-grade serösem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Tubenkarzinom randomisiert entweder Mirvetuximab-Soravtansin oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes. Die wichtigsten Ergebnisse:
- Medianes progressionsfreies Überleben: 5,6 vs. 4,0 Monate (HR 0,65; 95 %-KI 0,52 bis 0,81)
- Medianes Gesamtüberleben: 16,5 vs. 12,8 Monate (HR 0,67; 95 %-KI 0,50 bis 0,89), ein um 33 % geringeres Sterberisiko
Die Europäische Kommission erteilte im November 2024 die Zulassung. Damit war Mirvetuximab-Soravtansin das erste in der EU zugelassene ADC gegen FRα. Ob eine Patientin dafür infrage kommt, hängt allerdings vom Biomarker ab: In der zugehörigen Begleitdiagnostik muss eine hohe FRα-Expression nachgewiesen sein. Als hoch galt in MIRASOL eine Färbeintensität von mindestens 2+ in mindestens 75 % der Tumorzellen. Das hat die Entwicklung von FRα-gerichteten ADC der nächsten Generation angestoßen, die auch bei Tumoren mit geringerer Rezeptorexpression wirksam bleiben sollen.
Zervixkarzinom: Tisotumab vedotin verlängert das Überleben nach Vortherapie
Für das rezidivierte oder metastasierte Zervixkarzinom gab es lange nur wenige wirksame Optionen, sobald die erste systemische Therapie versagt hatte. Tisotumab vedotin, das gegen den Gewebefaktor (Tissue Factor) gerichtet ist, wurde für diesen ungedeckten Bedarf in der Phase-III-Studie innovaTV 301 geprüft. Darin erhielten Patientinnen mit Krankheitsprogression nach einer oder zwei systemischen Vortherapien randomisiert Tisotumab vedotin oder eine Chemotherapie. Die wichtigsten Ergebnisse:
- Medianes Gesamtüberleben (primärer Endpunkt): 11,5 vs. 9,5 Monate (HR 0,70; 95 %-KI 0,54 bis 0,89), ein um 30 % geringeres Sterberisiko
- Progressionsfreies Überleben und Ansprechrate: ebenfalls zugunsten von Tisotumab vedotin
Im März 2025 ließ die Europäische Kommission Tisotumab vedotin als erstes ADC in der EU für das Zervixkarzinom zu.
HER2: Trastuzumab deruxtecan wirkt tumorübergreifend, zugelassen nur bei IHC 3+
Trastuzumab deruxtecan, das auch beim Mammakarzinom eingesetzt wird, wurde nicht für eine einzelne Tumorentität entwickelt, sondern für die HER2-Expression selbst, unabhängig davon, in welcher Histologie sie auftritt. Die Phase-II-Studie DESTINY-PanTumor02 schloss Patienten mit HER2-exprimierenden soliden Tumoren in getrennte Kohorten ein, darunter Endometrium-, Zervix- und Ovarialkarzinom. Die vom Prüfarzt beurteilten Ansprechraten in diesen gynäkologischen Kohorten gehörten zu den höchsten aller Tumorarten der Studie:
- Endometriumkarzinom: 57,5 %
- Zervixkarzinom: 50 %
- Ovarialkarzinom: 45 %
Besonders hoch waren sie bei Patientinnen mit HER2-Status IHC 3+, also der stärksten immunhistochemischen Anfärbung des Rezeptors. Im Juni 2026 ließ die Europäische Kommission Trastuzumab deruxtecan für erwachsene Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten HER2-positiven (IHC 3+) soliden Tumoren zu, die vorbehandelt sind und keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen haben. Es ist die erste tumoragnostische ADC-Zulassung in der EU. Sie gilt unabhängig vom Ursprungsorgan des Tumors, setzt aber den HER2-Status IHC 3+ voraus.
Nebenwirkungen: Auge, Blutung oder Lunge, je nach Substanz
Die Toxizität dieser Wirkstoffklasse hängt nicht einfach vom Zielantigen ab. Auch die Chemie des zytotoxischen Wirkstoffs, die Stabilität des Linkers und die unspezifische Aufnahme außerhalb des Zielgewebes tragen dazu bei. Entsprechend unterscheiden sich die drei zugelassenen Substanzen:
- Mirvetuximab-Soravtansin und Tisotumab vedotin: Toxizität an der Augenoberfläche, über unterschiedliche und nicht vollständig verstandene Mechanismen. Behandelt wird sie mit prophylaktischer Augenpflege und Dosisanpassungen statt mit einem Therapieabbruch. In MIRASOL benötigte mehr als die Hälfte der Patientinnen wegen unerwünschter Ereignisse eine Dosisanpassung, ohne dass die Therapie entsprechend häufiger abgebrochen wurde.
- Tisotumab vedotin: zusätzlich ein Signal für Blutungsereignisse.
- Trastuzumab deruxtecan: In den gynäkologischen Kohorten von DESTINY-PanTumor02 trat bei rund 11 % der Patientinnen eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis auf, überwiegend niedriggradig, darunter ein tödlicher Fall. Daneben traten hämatologische und gastrointestinale Toxizitäten auf.
Unter Trastuzumab deruxtecan steht deshalb das frühe Erkennen respiratorischer Symptome im Mittelpunkt, unter den beiden anderen Substanzen die Kontrolle von Augen- und Blutungskomplikationen.
Ausblick: Neue Zielstrukturen sollen Versorgungslücken schließen
Über FRα, Gewebefaktor und HER2 hinaus werden bei gynäkologischen Tumoren inzwischen mehrere weitere Antigene klinisch geprüft, darunter TROP2, CDH6, CLDN6, B7-H4, B7-H3 und NaPi2b. ADC in Entwicklung, die gegen FRα, HER2, B7-H4 und Nectin-4 gerichtet sind, gehörten zu den Substanzen, die auf dem ESMO Gynaecological Cancers Congress im Juni 2026 in Vortragssitzungen vorgestellt wurden. Mehrere dieser Programme sollen die ADC-Therapie auf Patientengruppen ausweiten, die die bisher zugelassenen Substanzen nicht abdecken. Dazu zählen Ovarialtumoren mit niedriger FRα-Expression sowie Zervix- und Endometriumkarzinome ohne validierte ADC-Zielstruktur. Offen bleibt, wie sich ADC gegenüber Chemotherapie, Immuncheckpoint-Inhibitoren und PARP-Inhibitoren einordnen und in welcher Reihenfolge sie eingesetzt werden sollten.
Fazit für die Praxis
- Vor einer ADC-Therapie den Biomarker bestimmen: beim platinresistenten Ovarialkarzinom die FRα-Expression (Voraussetzung für Mirvetuximab-Soravtansin), bei soliden Tumoren den HER2-Status (Trastuzumab deruxtecan nur bei IHC 3+).
- Unter Mirvetuximab-Soravtansin und Tisotumab vedotin auf Augenprophylaxe und augenärztliche Kontrollen achten; Augenbeschwerden lassen sich meist mit Dosisanpassung statt Therapieabbruch beherrschen.
- Unter Tisotumab vedotin auf Blutungen achten, vor allem unter Trastuzumab deruxtecan auf neue respiratorische Symptome als mögliches Zeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung.
- Für Tumoren ohne passende Zielstruktur, etwa Ovarialkarzinome mit niedriger FRα-Expression, werden neue ADC in Studien geprüft; eine Studienteilnahme kann eine Option sein.
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