Ruxolitinib war der erste JAK-Inhibitor, der bei Myelofibrose und damit assoziierter Splenomegalie beziehungsweise krankheitsbedingten Symptomen eingesetzt wurde. Trotz seiner Wirksamkeit kann Ruxolitinib Zytopenien auslösen oder verstärken. Zudem brechen bis zu 89 % der Patienten die Therapie innerhalb von 3 Jahren ab. Mit Momelotinib steht ein weiterer JAK-Inhibitor zur Verfügung. Der Wirkstoff hemmt neben JAK1 und JAK2 auch ACVR1 und ist insbesondere bei Myelofibrose mit Anämie von Bedeutung. Er kann sowohl bei JAK-Inhibitor-naiven Patienten als auch nach vorheriger Ruxolitinib-Behandlung eingesetzt werden.
Wenn nun von Ruxolitinib auf Momelotinib gewechselt werden soll, stellt sich in der Praxis eine konkrete Frage: Ist eine unmittelbare Umstellung möglich oder muss mit einem Wiederaufflammen der Symptome gerechnet werden? Hintergrund ist das bekannte Risiko eines Ruxolitinib-Discontinuation-Syndroms. Dieses kann mit einer raschen Zunahme myelofibroseassoziierter Beschwerden, hämatologischen Veränderungen und in schweren Fällen mit einer ausgeprägten Entzündungsreaktion einhergehen.
In SIMPLIFY-1 und SIMPLIFY-2 wurde der Therapiewechsel aus zwei unterschiedlichen Blickwinkeln betrachtet: In SIMPLIFY-1 wechselten Patienten nach der randomisierten Behandlungsphase direkt von Ruxolitinib auf Momelotinib. In SIMPLIFY-2 wurden Patienten ausgewertet, die unmittelbar vor Beginn der Momelotinib-Therapie mindestens 12 Wochen Ruxolitinib erhalten hatten.
Im Mittelpunkt der aktuellen Post-hoc-Auswertung stand die frühe Phase nach der Umstellung. Die Autoren wollten genauer erfassen, ob Beschwerden auftreten, die für einen akuten Symptomrückfall oder ein Ruxolitinib-Discontinuation-Syndrom sprechen könnten.
In SIMPLIFY-1 wechselten 197 Patienten von Ruxolitinib auf Momelotinib. Innerhalb der ersten 2 Wochen nach dem Wechsel wurden bei 88 Patienten unerwünschte Ereignisse dokumentiert.
Für die Frage nach einer möglichen Zunahme krankheitsbedingter Beschwerden war jedoch speziell eine Untergruppe relevant: 21 der 88 Betroffenen hatten Beschwerden, die typischen Myelofibrose-Symptomen ähnelten. Dazu zählten Fatigue, Schwindel, Juckreiz und Nachtschweiß.
Es zeigte sich zudem, dass die vorherige Ruxolitinib-Dosis in beiden Gruppen vergleichsweise hoch war: Bei den 88 Personen mit unerwünschten Ereignissen lag die mediane Gesamttagesdosis bei 34,5 mg. Bei den 21 Patienten mit myelofibroseähnlichen Beschwerden war sie mit 37,9 mg pro Tag noch etwas höher.
Die einzelnen Beschwerden traten vor allem in den ersten 1 bis 2 Wochen nach dem Wechsel auf: Fatigue wurde bei 11 % der 88 Patienten berichtet, Schwindel bei 10 %, Juckreiz bei 7 % und Nachtschweiß bei 5 %. Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2. Grad-3-Ereignisse wurden nur für Fatigue dokumentiert, und zwar bei 2 Patienten. Beschwerden, die typischerweise auf eine zunehmende Splenomegalie hinweisen könnten, wurden laut Autoren nicht beobachtet.
Der weitere Verlauf dieser frühen Beschwerden war unterschiedlich: Mindestens die Hälfte der Ereignisse in jeder Symptomkategorie klang im Verlauf ab; einzelne Beschwerden bestanden zum Analysezeitpunkt jedoch noch fort. Bei einzelnen Patienten wurden zudem Maßnahmen wie Dosisanpassungen, Therapieende oder Begleitbehandlung dokumentiert.
Neu auftretende Beschwerden wie Fatigue, Schwindel, Juckreiz und Nachtschweiß wurden nach den ersten 2 Wochen seltener dokumentiert: In Woche 3 bis 4 lag ihre Häufigkeit unter 5 %, ab Woche 5 bis 6 bzw. im weiteren Verlauf unter 3 %. Eine schwere oder akute Zunahme krankheitsbedingter Beschwerden wurde nicht beobachtet.
Da in SIMPLIFY-1 nach dem Wechsel von Ruxolitinib auf Momelotinib kein systematischer Symptomscore erhoben wurde, zogen die Prüfärzte ergänzend Daten aus SIMPLIFY-2 heran. Ausgewertet wurden 75 Patienten, die unmittelbar vor Beginn von Momelotinib mindestens 12 Wochen Ruxolitinib erhalten hatten:
Die Post-hoc-Analysen aus SIMPLIFY-1 und SIMPLIFY-2 liefern praxisnahe Daten zur direkten Umstellung von Ruxolitinib auf Momelotinib bei Myelofibrose.
Die Daten sprechen dafür, dass ein unmittelbarer Wechsel von Ruxolitinib auf Momelotinib in den ausgewerteten Studienpopulationen ohne akutes Wiederaufflammen der Symptome möglich war. Einzelne Beschwerden traten vor allem bei Patienten mit zuvor höherer Ruxolitinib-Dosis und früh nach der Umstellung auf, waren aber meist niedriggradig und vorübergehend. Zudem wurden keine Symptome berichtet, die typischerweise mit einer zunehmenden Splenomegalie assoziiert sind.
Die Autoren ordnen die frühen Beschwerden eher als kurze Anpassungsphase nach dem Wechsel von höher dosiertem Ruxolitinib ein, nicht als Hinweis auf eine tatsächliche Krankheitsverschlechterung oder als Signal für einen notwendigen Therapieabbruch. Damit können die Ergebnisse helfen, die Symptome nach einem Therapiewechsel realistischer einzuordnen und den behandelnden Ärzte eine Grundlage bieten, um Patienten vor der Umstellung gezielt über mögliche frühe Beschwerden zu informieren.